O chorobie
Zespół Sotosa
gigantyzm mózgowy (ang. Sotos syndrome, cerebral gigantism) – rzadki, genetycznie uwarunkowany zespół wad wrodzonych, charakteryzujący się przede wszystkim dużą masą urodzeniową i nadmiernym wzrostem w okresie pierwszych lat życia. Występuje zazwyczaj sporadycznie, jedynie wyjątkowo stwierdzano autosomalne dominujące dziedziczenie choroby. Chorobę opisał w 1964 roku Juan Fernandez Sotos i do dziś w piśmiennictwie przedstawiono kilkaset przypadków zespołu. W 2002 roku odkryto mutacje w genie NSD1 będące przyczyną zespołu Sotosa u zdecydowanej większości chorych. Obecnie badania skupiają się na wyjaśnieniu nieznanych patofizjologicznych mechanizmów powodujących objawy. Ostateczne rozpoznanie choroby może być postawione na podstawie testu genetycznego, ale w praktyce stawia się je na podstawie stwierdzenia kluczowych objawów zespołu. Leczenie zespołu Sotosa powinno być multidyscyplinarne, a pacjenci z rozpoznaną chorobą powinni pozostawać pod opieką odpowiedniej poradni. W związku z rzadkim rodzinnym występowaniem choroby i niskim ryzykiem powtórnego wystąpienia choroby w rodzinie (około 1%) poradnictwo genetyczne ma ograniczone znaczenie w przypadku zespołu Sotosa.
Historia
Zespół został opisany jako odrębna jednostka chorobowa w 1964 roku przez amerykańskiego pediatrę Juana Fernandeza Sotosa (ur. 1927) i wsp. w artykule w New England Journal of Medicine. Termin zespołu Sotosa wszedł do użytku z końcem lat 60. Przypadek pacjenta z zespołem Sotosa jednak najprawdopodobniej opisał już w 1931 roku Schlesinger w artykule "Gigantism (acromegalic in type)" na łamach Proceedings of the Royal Society of Medicine. Genetyczne podłoże zespołu Sotosa wyjaśnił zespół japońskich naukowców z Nagasaki pod kierunkiem Naohiro Kurotaki w 2002 roku dzięki wcześniejszemu wykryciu u pacjenta z zespołem Sotosa translokacji t(5;8)(q35;q24.1). Miejscem przerwania chromosomu okazało się być locus genu NSD1.
Etiologia
Zespół Sotosa spowodowany jest mutacjami lub delecją genu NSD1 w locus 5q35. Gen NSD1 koduje białko regulatorowe o aktywności metylotransferazy histonów; dowiedziono, że zmniejszenie ilości białka wskutek haploinsuficjencji genu NSD1 jest związane z wystąpieniem objawów choroby. U pacjentów z zespołem Sotosa stwierdzano mutacje typu nonsens, missens, delecje i mikrodelecje obejmujące prążek 5q35. Mutacje wewnątrzgenowe odpowiadają za 60 do 80% przypadków zespołu Sotosa w Europie i Stanach Zjednoczonych, podczas gdy mikrodelecje 5q35 jedynie za około 10%. W Japonii przeważają mikrodelecje 5q35, stwierdzane w ponad połowie przypadków.
Patofizjologia
Mechanizmy patofizjologiczne odpowiedzialne za wystąpienie cech fenotypowych zespołu Sotosa nie są znane. Sekrecja hormonu wzrostu u pacjentów z zespołem Sotosa jest prawidłowa; tak samo w normie jest poziom IGF-I i kwaśnej labilnej podjednostki IGF-I. U niektórych pacjentów osoczowe poziomy IGF-II, IGFBP-3 i IGFBP-4 były w dolnych granicach normy.
Obraz kliniczny i przebieg
Trzy główne cechy charakteryzujące zespół Sotosa to: charakterystyczny zestaw cech dysmorficznych twarzy (ang.-niem. facial gestalt), opóźnienie umysłowe i nadmierny wzrost, objawiający się wysokim wzrostem i makrocefalią, już od chwili narodzin. Wszystkie trzy cechy występują u ponad 90% pacjentów. U ponad 15% pacjentów spotyka się mniej częste cechy: wiek kostny zaawansowany względem wieku, nieprawidłowości stwierdzane w KT albo MRI czaszki, niechęć do ssania w niemowlęctwie, żółtaczkę noworodków, hipotonię mięśniową u noworodków, drgawki, skoliozę, wady serca, wady nerek, wiotkość stawów i płaskostopie. U matek 15% pacjentów stwierdzono wcześniej stan przedrzucawkowy.
Na Gestalt (charakterystyczna, rozpoznawana przez doświadczonego dysmorfologa konstelacja cech dysmorficznych twarzy) w zespole Sotosa składają się:
- wysokie, szerokie czoło (głowa może przypominać "odwróconą gruszkę")
- makrocefalia (ciemieniowo-czołowy obwód głowy powyżej 97 centyla)
- rzadkie włosy w okolicy czołowej i skroniowej
- hiperteloryzm oczny
- zaczerwienienie skóry policzków (ang. malar flushing)
- antymongoloidalne ustawienie szpar powiekowych
- zaostrzony podbródek.
Cechy dysmorficzne twarzy są w dzieciństwie wysoce charakterystyczne; w badaniu Cole'a i Hughesa fotografie pacjentów z rozpoznaniem zespołu Sotosa pokazano czterem doświadczonym genetykom klinicznym razem ze zdjęciami ich krewnych pierwszego stopnia; genetycy u 41 z 71 probandów (58%) stwierdzili typowy dla zespołu Gestalt, nie wskazując żadnego ze zdjęć krewnych pacjentów.
Nieprawidłowości stwierdzane w badaniu KT albo MRI głowy są mocno niespecyficzne i nie ma anomalii specyficznej dla pacjentów z zespołem Sotosa Najczęstszą anomalią jest protuberancja trójkąta komory bocznej (90%), następnie protuberancja rogów bocznych (75%) i poszerzenie światła komór (wentrikulomegalia, 75%). Nadnamiotowe przestrzenie płynowe były poszerzone w 70% przypadków, przestrzenie płynowe zbiorników dołu tylnego czaszki również. W tym samym badaniu bardzo często stwierdzano nieprawidłowości budowy ciała modzelowatego; rzadko diagnozowano natomiast heterotopie istoty szarej.
W okresie noworodkowym u około 70% dzieci rozwija się żółtaczka noworodków i (lub) pojawiają się trudności w karmieniu. Niechęć do ssania może wynikać z hipotonii mięśniowej noworodka, która u dzieci z pacjentem Sotosa występuje bardzo często. Oba problemy są samoograniczające się i nie mają odległych następstw.
Wady układu sercowo-naczyniowego dotyczą 15-30% pacjentów; mogą to być proste, nie wymagające leczenia wady, jak ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) lub ciężkie, złożone wady wymagające interwencji chirurgicznej. Najczęstszą wadą układu moczowego jest refluks pęcherzowo-moczowodowy (VUR); inne malformacje układu moczowego opisane u pacjentów z zespołem Sotosa to dodatkowa nerka, agenezja nerki, zwężenie cewki moczowej i niedrożność miedniczkowo-moczowodowa (pelvic-ureteric junction obstruction).
U mniej niż 15% pacjentów z zespołem Sotosa stwierdzano szereg innych cech:
- malformacje i schorzenia przewodu pokarmowego: przetoki odbytu, zaparcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wypadanie odbytnicy, przepuklinę pępkową;
- wady układu kostnego: artrogrypozę, przykurcze stawowe, brachydaktylię, polidaktylię pozaosiową, kamptodaktylię, syndaktylię palców stóp 2. i 3., stopę końsko-szpotawą, żebra szyjne, wady kręgów, kraniosynostozę, jedenaście par żeber, klatkę piersiową kurzą lub szewską, kolana koślawe (genu valgum);
- wady narządu wzroku: krótkowzroczność, nadwzroczność, zaćmę, oczopląs, astygmatyzm;
- wady skóry i jej przydatków: hipoplastyczne paznokcie, hiperpigmentację i hipopigmentację skóry, nadmierną wiotkość skóry (cutis laxa), wady skóry skalpu;
- wady układu moczowo-płciowego: wnętrostwo, spodziectwo, stulejkę, wodniak jądra, torbiele jajnika;
- wady narządu słuchu: perlaka, przewodzeniową utratę słuchu;
- inne: hipoglikemię noworodków, hipokalcemię noworodków, trombocytopenię noworodków, zakrzepowe zapalenie żył noworodków, jaskrę noworodków, laryngomalację, niedoczynność tarczycy, przepuklinę pachwinową, osteoporozę, zakrzepicę żyły nerkowej.
U niewielkiej części pacjentów stwierdzano zaburzenia behawioralne.
Odnotowano przypadki szeregu różnych typów nowotworów u pacjentów z zespołem Sotosa, jednak mimo starszych doniesień szacujących ryzyko nowotworu na 7% nowsze badania pozwalają przypuszczać, że ryzyko jest rzędu 2,2-3; 3,9%.
Opisano przypadki: raka hepatocelularnego neuroblastoma, osteochondroma, potworniaka okolicy krzyżowo-guzicznej, naczyniaków jamistych, raka żołądka guza Wilmsa. Badanie Tatton i wsp. na podstawie setek przypadków potwierdzonego molekularnie zespołu Sotosa nie wykazało statystycznie częstszego występowania guza Wilmsa u tych pacjentów, stąd skrining w tym kierunku nie jest wymagany jak w przypadku zespołu Beckwitha-Wiedemanna.
Źródło: Wikipedia
Artykuły naukowe do pobrania:
A Clinical Study of Sotos Syndrome Patients
Behavioural and emotional characteristics in children with Sotos syndreome
Neuropsychiatric aspects of Sotos syndrome
Sotos syndrome review of Neurobehavioral, Developmental and Neurological Manifestations
